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En este elegante estudio, Qiang Yu et al mostraron que  la amplificación de la región 1q21.3 estaba presente en células iniciadoras tumorales (TICs), tumoresferas, y en cánceres de mama (CM) recidivantes. Los autores describen, usando tumoresferas derivadas de 12 CM, un grupo de 17 genes situados en 1q21.3 que se asociaba con recaídas tempranas en varios subtipos de CM y peor supervivencia libre de enfermedad.

Para facilitar el análisis de esta amplificación los autores optimizaron su determinación en ADN plasmático. Utilizando varios grupos de pacientes, incluidos estadios tempranos, observaron que la presencia de la amplificación se asociaba con una mayor tasa de recaídas. Los resultados fueron validados mediante su comparación con los obtenidos en ADN de los tumores, concluyendo que la amplificación de 1q21.3 en ADN plasmático es un fiable marcador de pronóstico. En otro grupo de pacientes metastásicos observaron que también era capaces de detectar la respuesta al tratamiento antes que los procedimientos radiológicos.

Este grupo, realizó un estudio funcional de la amplificación 1q21.3, teniendo en cuenta que dicha región aloja 17 genes de la familia S100A, algunos de los cuales se han descrito implicados en progresión de CM. Sorprendentemente,  algunas de las proteínas S100A demostraron capacidad de activar IRAK1 (Interleukin-1 receptor-associated kinase 1), cuya fosforilación se asocia con recidiva en CM.

Estos datos se consideraron como la base para investigar los mecanismos que podían relacionar ambos factores. Utilizando tumores primarios humanos, tumores inducidos y líneas celulares, demuestran que la fosforilación de IRAK1 y la expresión de S100A8 tenían una relación con la recaida de los CM.

Finalemente, los autores han investigado los inhibidores de S100A8-IRAK1 analizando en líneas el efecto de pacritinib, inhibidor de IRAK1, para reprimir la señalización de S100A7/8/9-IRAK1 y observaron que pacritinib inhibía la formación de tumoresferas. Los mismos experimentos fueron conducidos en tumores inducidos con y sin expresión de IRAK1, observando que el tratamiento con pacritinib solo o con quimioterapia inducia regresiones en tumores con expresión de IRAK1.

Este estudio es un excelente ejemplo de diseño metodológico partiendo de la clínica, parámetros moleculares de los tumores, análisis de los efectos funcionales de estos parámetros y demostración de los mecanismos por los que estos parámetros confieren mayor agresividad a los CM que los presentan, identificando fármacos capaces de bloquear estos efectos con repercusión positiva en el tratamiento.