La vía de señalización de KRAS/MAPK ha sido el dolor de cabeza de los investigadores durante las últimas cuatro décadas debido a todos los circuitos de retroalimentación que confieren resistencia a los diferentes inhibidores. De hecho, todavía estamos hipnotizados y emocionados cuando encontramos un nuevo mecanismo de resistencia.

Este es ahora el caso del eje p300/NONO el cual se ha identificado recientemente como un mecanismo novedoso de resistencia a BRAF en melanomas. La quinasa BRAF V600E es la principal mutación impulsora responsable de aproximadamente el 50% de los melanomas. Estos tumores presentan inicialmente una tasa de respuesta bastante buena a los inhibidores de BRAF pero eventualmente terminan desarrollando una resistencia adquirida y, en consecuencia, una recaída.

No hay duda de que esta resistencia depende de la expresión aberrante de las isoformas de RAF1 y ARAF, que son capaces de mantener la actividad de ERK tras la inhibición de BRAF, pero aún se desconocen los mecanismos moleculares subyacentes que regulan estas dos isoformas en estas condiciones. En una publicación reciente en Oncogene, el grupo de Xiao-Bin LV ha podido identificar NONO (p54 (nrb)), como un estabilizador tanto de RAF1 como de ARAF, tras su acetilación a 198k por la acetiltransferasa p300, lo que evita su ubiquitinación. Se ha encontrado una correlación clínica de la sobreexpresión del eje NONO/p300/RAF1/ARAF/pERK1/2 en muestras de melanoma resistente y, curiosamente, este eje forma parte de un ciclo de retroalimentación positiva dependiente de p-ERK1/2. Cabe mencionar que estos importantes resultados pueden abrir una nueva ventana terapéutica porque en un elegante estudio de prueba de concepto, este grupo ha podido superar la resistencia a BRAF tanto in vitro como in vivo, mediante el tratamiento de muestras resistentes de tumores con un inhibidor de p300. y, en consecuencia, bloquear el mecanismo de activación de la retroalimentación positiva.