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Es ampliamente aceptado que algunos tumores son impulsados ​​por oncogenes mutuamente excluyentes, pero sorprendentemente, algunos tumores son impulsados ​​por oncogenes que presentan más de una mutación impulsora al mismo tiempo. Aunque los mecanismos subyacentes y la relevancia de las mutaciones de múltiples controladores (MMs) en el mismo oncogén no se comprenden bien, los MMs ocurren con bastante frecuencia como evento iniciador.

Kataoka et al., han publicado recientemente en Nature un artículo en el que han llevado a cabo un análisis de pan-cáncer en más de 60,000 muestras de cáncer y, sorprendentemente, han identificado 14 pan-cancer oncogenes y 6 oncogenes específicos para disitintos tipos de cáncer en los que se producen más MMs de lo esperado. Lo que vale la pena mencionar es que las MMs sobrerrepresentan mutaciones infrecuentes funcionalmente débiles, pero que cuando se combinan juntos, estas MMs presentan un potencial oncogénico mejorado.

Como ejemplo, podemos encontrar células con MMs en los genes de PIK3CA y NOTCH1. Estas células presentan una activación de la señalización más fuerte pero también, como podría esperarse, presentan una dependencia más fuerte a esta señal, presentando así una mayor sensibilidad a los fármacos inhibidores que aquellos con mutaciones únicas.

Como concluyen los autores: «Los MMs oncogénicos son un evento conductor relativamente común que proporciona el mecanismo subyacente para la selección clonal de mutaciones subóptimas que son individualmente raras pero en conjunto representan una proporción sustancial de mutaciones oncogénicas».